■ 20년에 걸친 획기적인 작업의 중요한 발전 돌아보기
줄기세포는 과학자들이 세포 분화와 성장, 장기 발달, 질병 모델링에 관한 근본적인 질문에 집중할 수 있도록 유용성이 확장되면서 생물학적 발견과 치료법 개발의 최전선으로 떠올랐다. 이것은 신진 연구 분야에서 결코 사소한 사건이 아니다. 인간 배아 줄기세포 (human embryonic stem cells, hESCs)가 처음으로 연구된 지 불과 20년밖에 지나지 않았지만, 연구자들은 최초의 발견에서 약물개발과 임상 시험에 이르기까지 빠르게 기술을 발전시켜왔다.

■ 1998
1990년대 후반은 인간 blastocysts로부터 만능 배아줄기세포주를 최초로 개발한 시기이며, 중요하고 새로운 연구의 가능성을 열었다 (Thomson et al. 1998). 이 5개의 original hESC주는 생식세포 발달 능력도 유지할 뿐만 아니라 in vitro에서 장기간 미분화 증식을 유지할 수 있었다. 이전에는 비인간 유래 ES주를 사용할 수 있었지만, 지금의 연구자들은 인간 특이적인 임상 적용에 더 적합한 방법으로 발달과 기능을 연구할 수 있게 되었다.

■ 2000
그 최초의 hESC주는 널리 분양되었고, 2년 간의 연구를 통해 세 개의 배아층으로 in vitro분화라는 새로운 이정표가 탄생했다 (Itskovitz-Eldor et al. 2000). 저자들은 조혈 세포, 심근 세포, 신경 세포 및 내배엽 세포를 포함한 다양한 세포 유형의 특이적인 마커의 예상되는 발현을 보여주는 배아체로 ES 세포를 분화시킬 수 있었다. 또한 해당 세포를 monolayer로 배양했을 때 다양한 형태와 기능을 맡을 수 있는 능력을 보이기도 하였다.

■ 2002
이전 연구들의 가능성은 hESC의 다중계통 분화능을 조사하는데 집중되어 있었다. 불과 2년 후, 연구 분야가 발전되어 in vivo 와 in vitro 모두에서 광범위한 세포 유형으로 hESC의 특정 분화(specific differentiation)를 할 수 있었다. 이 당시에 심장 및 신경세포 외에도 조혈 전구체 및 췌장섬 유사세포 등의 분화법이 처음 개발되었다 (Ludwig and Thomson 2004).

■ 2007
hESC에 대한 지속적인 관심과 연구는 연구자들에게 인간 체세포가 다분화능한 방식으로 기능하도록 리프로그래밍하는 데에 필요한 단서를 제공하였다 (Takahashi et al. 2007; Yu et al. 2007; Park et al. 2008). 이후 개발된 인간 유도만능 줄기세포 (human induced pluripotent stem cells, hiPSCs)는 형태, 유전자 발현 및 증식을 포함해 본질적인 특성이 hESC와 유사하였다. 이 새로운 기술은 연구자들이 성인의 분화된 세포로부터 연구를 할 수 있도록 했기 때문에, 약물 개발 및 환자 맞춤형 샘플을 이용한 질병 모델링의 가능성을 시사했다.

■ 2008
이전의 체세포 리프로그래밍의 발전은 hiPSC를 생산하기 위해 섬유아세포(fibroblasts)를 사용하였고, 연구자들은 더 쉽게 얻을 수 있으며 더 높은 효율의 시스템을 도입할 수 있는 세포 유형을 찾기 시작했다. hiPSC의 첫 생산으로부터 1년 만에, 연구자들은 인간 각질형성세포(keratinocytes)에서의 hiPSC 유도를 보고하였다 (Aasen et al. 2008; Maherali et al. 2008). 이것은 이전의 방법보다 2배 빠르면서 100배 이상 효율적인 것으로 증명되었다. 더 좋은 점은 단 하나의 사람 머리카락에서도 hiPSC 가 만들어질 수 있다는 점이다. 2010년에 혈액 은행에 보관된 냉동 환자 샘플을 포함하여 말초혈액(peripheral blood cells)의 리프로그래밍에 대해 발표하여 시작 물질에 더 쉽게 접근할 수 있는 또다른 방법을 제시하였다 (Staerk et al. 2010; Loh et al. 2010).

■ 발전: 2018 그리고 그 이후
조직 생성 및 인간 발생학의 기본적인 질문부터 질병 모델링 및 재생 의학과 같이 인간의 건강에 직접적인 영향을 미치는 응용 분야에 이르기까지 모든 것을 다루는 출판물이 늘어나면서 이 분야는 빠르게 발전하고 있다. 20년 전 5개의 hESC주로 시작한 것이 수백 개의 hESC주와 수천 개의 hiPSC주로 발전하였다 (Ludwig et al. 2018). 2008년 이후 투자 증가로 인해 기초, 중개의학 및 임상 연구에 활력이 생겼고 캘리포니아 재생의학 연구소 (California Institute for Regenerative Medicine)는 2018년 12월에 50번째 임상 실험에 대한 자금 지원을 승인하였다. 특히 2010년에 척수 손상을 치료하기 위해 hESC 유래 세포를 이용한 최초의 임상시험이 시작되어 안전성과 유효성 측면에서 유망한 결과를 보여주며 다음 단계로 진행중인 관련 시험의 토대가 되고 있다. 연구 결과가 나올 때마다 그것들을 토대로 새로운 궁금증과 활용방안 등 앞으로 나아갈 가능성이 계속해서 생기고 있다. 지난 20년을 기준으로 봤을 때, 줄기세포 연구의 미래는 계속해서 넓고 다양한 가능성으로 빠르게 진행되는 연구분야가 될 것이다.

■ References
Aasen, T. et al. Efficient and rapid generation of induced pluripotent stem cells from human keratinocytes. Nat. Biotech. 26, 1276-1284 (2008).
Itskovitz-Eldor, J. et al. Differentiation of human embryonic stem cells into embryoid bodies comprising the three embryonic germ layers. Mol. Med. 6, 88-95 (2000).
Loh, Y. H. et al. Reprogramming of T Cells from Human Peripheral Blood. Cell Stem Cell 7, 15-19 (2010).
Ludwig, T. and Thomson, J.A. Current progress in human embryonic stem cell research. In Monitoring Szem Cell Research, A Report of the President's Council on Bioethics (Diane Pub Co), 279-294 (2004).
Ludwig, T. E. et al. 20 Years of Human Pluripotent Stem Cell Research: It All Started with Five Lines. Cell Stem Cell 23, 644-648 (2018).
Maherali, N. et al. A high efficiency system for the generation and study of human induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 3, 340-345 (2008).
Park, I. H. et al. Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors. Nature 451, 141-146 (2008).
Staerk, J. et al. Reprogramming of peripheral blood cells to induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 7, 20-24 (2010).
Takahashi, K. et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131, 861-872 (2007).
Thomson, J. A. et al. Embryonic Stem Cell Lines Derived from Human Blastocysts. Science 282, 1145-1147 (1998).
Yu, J. et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 318, 1917-1920 (2007).